图 | 颉伟（来源：颉伟）

近日，他和合作者揭示了人类早期胚胎翻译组图谱。该工作主要描绘了人类卵子及早期胚胎翻译组以及转录组的动态变化，并鉴定出了新的人类合子基因组激活关键转录因子。

前者描绘的翻译组图谱填补了人类早期胚胎研究过程中的空缺，后者发现新的关键调控因子为解决 " 人类合子基因组是如何激活的 " 问题向前迈进了一步。

（来源：Science）

除了理论价值之外，今后该成果还有可能有以下潜在的具体应用：

首先，微量细胞的翻译组与转录组联合测序技术还可以用于研究极少量的临床疾病相关的组织、细胞样品（尤其是卵母细胞以及早期胚胎）。相比转录组，翻译组数据能为人们提供另一层面的信息，今后或能进一步帮助我们了解临床疾病病理病因并针对性地进行干预。

其次，论文中发现的人 - 鼠差异，能帮助人们了解在早期胚胎发育过程中，哪些基因的研究能用小鼠作为模拟人类的模式生物，而哪些不能做到。这对于今后以小鼠作为模式生物进行临床药物试验等提供了参考依据。

其三，该团队发现的人类合子基因组激活转录因子 TPRXs，未来或可作为标志分子来检测胚胎发育质量以及细胞全能性状态。未来，研究小组也将进一步研究它们的表达能否促进细胞命运重编程或促进辅助生殖。

据介绍，在哺乳动物中，从完全生长的初级卵母细胞开始直至合子基因组激活之前，全基因组一直处于沉寂状态，基本不进行活跃的转录活动。

因此，卵子向胚胎的转变这一过程 ( oocyte-to-embryo transition，OET ) 通常由转录后调控驱动，其中包括时期特异性的翻译调控。

翻译调控对卵母细胞的减数分裂、胚胎的受精作用及合子基因组激活（zygotic genome activation，ZGA）都起到了重要作用。由于实验材料的稀缺，人类卵子和胚胎中的翻译研究一直属于未被踏足的领域。

而通过结合超灵敏翻译组测序技术 Ribo-lite（Ligation-free, ultra-low-Input and Enhanced Ribo-seq）和转录组测序技术（Smart-seq2），该团队开发出了 Ribo-RNA-lite（R2-lite）方法，对人类卵子和早期胚胎进行了翻译组与转录组联合测序，首次描绘了人类卵子向胚胎转变过程中的翻译组图谱，并报道了人类与小鼠在此过程中翻译水平动态变化存在的物种差异及其可能的机制。

合子基因组激活是生命起始时的第一次转录活动，它在哺乳动物中是如何起始的依然未被完全理解。尽管启动合子基因组激活的关键转录因子在其他物种，比如斑马鱼和果蝇等中被陆续发现，但是启动人类合子基因组激活的关键转录因子仍然是一个未解之谜。

调控合子基因组激活的关键转录因子，可能是由母源 mRNA 或者初级合子基因组激活基因翻译得到，并且可能在合子基因组激活之前处于活跃翻译状态。

基于此，研究人员从翻译组数据中鉴定出了一组合子基因组激活阶段翻译最活跃的一组同源转录因子 TPRX1、TPRX2、TPRXL，通过在人类早期胚胎和人类胚胎干细胞分别中进行敲低和过表达实验，其首次揭示了 TPRX1/2/L 对于人类胚胎发育和合子基因组激活起着至关重要的作用。

（来源：Science）

近日，相关论文以《翻译组和转录组联合测序图谱揭示了 TPRXs 在人类合子基因组激活中的作用》（Translatome and transcriptome co-profiling reveals a role of TPRXs in human zygotic genome activation）为题发表在 Science 上，邹卓宁、张传鑫、王秋艳、侯真真担任第一作者，颉伟、山东大学生殖医学研究中心陈子江院士、赵涵教授担任共同通讯作者 [ 1 ] 。

图 | 相关论文（来源：Science）

审稿人评价道这项工作是同类研究中的第一个。总体而言，作者对一项新技术进行优化，并用于早期人类胚胎发育研究。这为研究翻译对于合子基因组激活的作用提供了机会，而这些问题以前是不可能解决的。

并表示这对研究人类胚胎合子基因组激活的学者具有重要价值。论文中的研究策略和提供的数据集，为研究卵母细胞向胚胎转变过程中的基因表达提供了重要资源，特别是在人类中。

审稿人还点评称：" 作者表明，大约一半的人 - 小鼠同源基因的翻译动态变化趋势是不同的，并证明这些差异部分取决于同源基因 3 ’ UTR 中 CPE 和 papCPE 元件的特异性排布，这是该论文的第一个新颖且重要的信息。

此外，文中数据令人信服地证明，TPRX 家族转录因子在人类合子基因组激活中起主要作用，这是该文章的第二个主要信息，也是新颖和重要的。综上所述，该手稿极大地促进了我们对人类合子基因组激活的理解。"

据悉，2019 年底颉伟实验室开始和山东大学陈子江院士、赵涵教授团队建立联系，开始合作。2019 年底 -2020 年底，双方完成人类卵子与早期胚胎翻译组与转录组联合测序数据收集，并完成初步的数据分析整理。

2020 年 -2022 年初，针对初步分析得到的发现，课题组展开实验验证，包括完成 TPRXs 等基因的敲低实验、人类胚胎干细胞中的功能实验，以及探究人 - 鼠翻译动态变化差异性的可能原因。随后便进入投稿和发布阶段。

（来源：Science）

关于 TPRXL 的发现，是该团队难忘的事情之一。在寻找人类合子基因组激活前高翻译的基因时，TPRXL 基因作为四细胞高翻译的基因首先进入了课题组的视野里，但是经查阅资料他们发现此前人们对于这个基因的认知很少，它在数据库中甚至被注释为一个假基因，即不编码蛋白的基因，市面上也没有针对这个蛋白的抗体。

于是，他们开始制备针对这段蛋白序列的抗体。通过免疫荧光手段发现它的蛋白的确存在于人类早期胚胎里的细胞中，并且敲低它会影响胚胎发育和合子基因组激活，证明 TPRXL 确实是编码蛋白并且有重要功能。

另外，在人类胚胎中进行敲低实验时，研究人员尝试过 TPRX 家族单个成员的分别敲低，最开始并没有观察到明显的胚胎发育表型和合子基因组激活异常。

他们猜测这可能与人类早期胚胎中 TPRX1/2/L 家族中多个成员的冗余性（redundancy）有关，于是开始针对 TPRX1/2/L 这三个基因开始设计实验，后来发现是三个基因一起才能发挥更大的功能。

而由于人类胚胎样本非常稀缺，颉伟实验室的熊竹清和邹卓宁同学前期做了大量的实验优化，将原来需要百万级细胞的 Ribo-seq 优化为只需要单卵子的 Ribo-lite，后来进一步把 Ribo-lite 技术和 RNA-seq 整合起来，做到尽可能利用同一份样本得到两份宝贵的数据。

接下来，课题组主要计划围绕合子基因组激活关键转录因子展开后续研究，包括两大方面：一方面是探究此次发现的 TPRX1/2/L 是如何激活人类基因组的；另一大方面是，寻找其他合子基因组激活关键转录因子并探究人类早期胚胎转录调控网络。

概括来说，今后其将利用人类早期胚胎体系，并结合人类胚胎干细胞、基因组学、生物化学手段等，继续研究这些人类合子基因组激活关键转录因子的功能与作用机制。

参考资料：

1.Zou, Z., Zhang, C., Wang, Q., Hou, Z., Xiong, Z., Kong, F., ... & Xie, W. ( 2022 ) . Translatome and transcriptome co-profiling reveals a role of TPRXs in human zygotic genome activation. Science, 378 ( 6615 ) , abo7923.

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